Les modifications moléculaires précises à l’œuvre dans les cellules lors de l’ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) ne sont pas encore entièrement comprises. Bien que plusieurs altérations cellulaires aient été observées en conséquence de la non-fonctionnalité de la protéine sacsin, la manière dont celles-ci prédisposent à la mort cellulaire neuronale reste incertaine. Des études récentes ont mis en évidence un mécanisme de mort cellulaire appelé ferroptose, qui pourrait jouer un rôle clé dans diverses maladies neurodégénératives. La ferroptose est une forme de mort cellulaire régulée et non apoptotique qui peut être déclenchée par une déplétion du glutathion intracellulaire, entraînant un dysfonctionnement mitochondrial et une peroxydation lipidique létale. La saccine se localise dans les mitochondries, et les lésions mitochondriales constituent également une caractéristique marquante des cellules atteintes de l’ARSACS. Nos données préliminaires mettent en évidence une augmentation de la ferroptose dans les données transcriptomiques issues de cellules dépourvues de saccine et montrent que ces cellules sont hautement sensibles aux inducteurs de la ferroptose. Par conséquent, nous émettons l’hypothèse que la ferroptose joue un rôle pathologique dans l’ARSACS. Afin de vérifier notre hypothèse, nous étudierons les mécanismes sous-jacents à la sensibilité des cellules ARSACS à la ferroptose (Objectif 1), de déterminer les effets des inhibiteurs de la ferroptose, y compris un candidat-médicament faisant l’objet d’essais cliniques, sur la pathologie de l’ARSACS au niveau cellulaire (Objectif 2), et d’évaluer les marqueurs de la ferroptose dans les tissus cérébraux atteints d’ARSACS (Objectif 3). Notre objectif est d’apporter de nouvelles perspectives sur le rôle de la ferroptose dans l’ARSACS, ce qui pourrait ainsi accélérer le développement de traitements ciblant cette voie.
Subvention : $25 000
Durée : un an
Dr Antonio Jose Martins Currais
Chercheur adjoint (Recherche)
Faculté des sciences de l'Université de Lisbonne
Lisbonne, Portugal
Contact : ajcurrais@fc.ul.pt